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2019.05

黄金赛道上的竞争者,PD-1药物的那些事儿

发布者:春秋君 药春秋浏览次数:114

近日,国内PD-1市场迎来新的竞争者,恒瑞医药的PD-1“卡瑞利珠单抗”的上市申请已完成审评,据悉已获NMPA批准上市,适应症适应症复发/难治性霍奇金淋巴瘤,三线治疗。

这是国内第5个获批上市的PD-(L)1单抗。

 

PD-1及PD-L1

免疫系统里,真正起抗肿瘤核心作用的是免疫T细胞,而T细胞可以通过激活表面的PD-1、CTLA4、LAG3、TIM3等蛋白分子,来下调T细胞的活性。

 

PD-1(programmed death 1,程序化死亡分子),是免疫细胞T细胞表面的一种受体蛋白;

PD-L1(programmed cell death-Ligand 1,细胞程序死亡-配体1),是PD-1的配体。

PD-1和PD-L1一旦结合,便会向T细胞传递一种负向调控信息,诱导其进入静息状态。

 

肿瘤细胞是可以通过高表达PD-L1分子,通过识别和激活PD-1蛋白来下调T细胞活性,让其无法识别癌细胞,从而引起肿瘤逃逸。

 

PD-1单抗先把T细胞上的PD-1分子提前结合封闭,肿瘤细胞因为无法下调T细胞活性,就有了更大的概率被T细胞识别和杀灭。

 

研发故事-追逐前行

1992年,日本科学家本庶佑从小鼠上分离、鉴定了 PD-1 基因,得到了小鼠PD-1蛋白,并以(Programmed Death-1)命名。1994年他找到了人类PD-1基因和蛋白,于1999年提出 PD-1 是一个免疫系统的负向调控因子。

 

2001年6月左右,本庶佑和小野制药(ono pharmaceutical)一起提交了一项国际专利:substance specific to human PD-1,在这个专利保护下,任何物质只要特异性与人PD-1 蛋白结合,就侵犯了该专利。

 

同年年初,另一家公司Medarex在成功开发出了CTLA-4抗体后,选中了同属一个蛋白家族的PD-1/PD-L1作为新的靶点开发肿瘤免疫药物。此举在当时是冒着巨大的风险,因为除了本庶佑团队的成果外没有什么文献或数据的理论支持,他们甚至不知道本庶佑已经申请了关于PD-1的专利,所有实验材料、靶点蛋白需自己解决,无法外购。

 

PD-1抗体开发的任务,就落在当时Medarex任职的华人科学家王常玉和黄海春等人的肩上。他们利用可以生产全人源单克隆抗体的转基因小鼠技术和杂交瘤技术,再经过“换头”“整容”得到重组抗体。这样,目前唯一的全人源、IgG4型的PD-1单克隆抗体药物nivolumab(纳武利尤单抗)终于诞生了

 

2003年1月,本庶佑和小野制药的PD-1专利公布了。Medarex公司意识到自己的PD-1抗体可能绕不开这个专利,双方于2005年5月宣布达成合作协议,使用小野制药的专利和Medarex的抗体开发平台,共同开发PD-1抗体,小野制药获得获得了PD-1抗体除北美以外的全球权益,而Medarex保留了PD-1抗体在北美的商业权益。

 

由于对肿瘤免疫药物的不了解,最初的临床试验终点选择了传统靶向药物的临床试验终点:无进展生存期(PFS)和客观应答率(ORR)。这两点上,PD-1抗体不比传统靶向药物具有太多的优势。

 

Medarex管理层对公司未来有了顾虑,于2009年以28亿美元把公司出售给百时美施贵宝(BMS)

本庶佑和小野制药也并未意识到PD-1单抗的临床价值,于2011年,BMS没花什么代价就从小野制药换回了PD-1抗体在欧洲和中国的商业权益。

 

作为一个全新的肿瘤免疫药物,PD-1真正优势:药效持续时间长,应答的癌症病人存活期长,且有很大几率实现临床治愈等优势。

 

在随后的临床试验中,nivolumab横扫千军,并于2014年6月在日本获批上市商品名Opdivo),成为全球第一个被批准的PD-1药物,用于治疗黑色素瘤。

 

然而,在美国市场上,Opdivo却被另一个PD-1单抗抢先一步上市——默沙东的Keytruda

 

默沙东的PD-1抗体,来自于2009年并购的先灵葆雅,从先灵葆雅2007年收购的荷兰Organon里获得。Organon的PD-1抗体在2003年才开始构思,远落后于Medarex公司的nivolumab。

 

看到BMS的nivolumab临床获得巨大成功,默沙东重启了自己的PD-1抗体项目,并于2010年10月推上了临床试验,入组人数从最初不到10人变成1260人。

 

2014年9月4日,默沙东的PD-1单抗获批,商品名Keytruda,成为第一个在美国上市销售的PD-1抗体,比Opdivo在美国上市早了3个月。

 

国外产品情况

到目前为止,FDA共批准了6款PD-1/PD-L1药物,分别是:

2014.12.22批准 百时美施贵宝的Opdivo(nivolumab)、

2014.9.4批准 默沙东的Keytruda(pembrolizumab)、

2016.5.18批准 罗氏的Tecentriq(atezolizumab)、

2017.5.1批准 阿斯利康的Imfinzi(durvalumab)、

2017.5.9批准 辉瑞默克联合开发的Bavencio(avelumab)、

2018.9.28批准 赛诺菲和再生元联合开发的Libtayo(cemiplimab-rwlc)。

 

百时美施贵宝在PD-1市场一路领跑,Opdivo获批多已获批的黑色素瘤、转移性NSCLC、晚期肾癌、经典霍奇金淋巴瘤等多个适应症。

 

默沙东是后起之秀,Keytruda于2018年超越了Opdivo,领跑PD-1在非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。不过在专利官司中输给了BMS,使得其不得不向BMS分成。

 

罗氏和阿斯利康陆续杀入战场,已找到自己的细分市场,适应症为NSCLC、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌;

辉瑞略显尴尬,avelumab的一项胃癌三期、一项肺癌三期试验失败,给市场前景蒙上了不小的阴影;

赛诺菲后来分羹,适应症转移性皮肤鳞状细胞癌。

 

根据Research and Markets发布的数据,2017年到2025年PD-(L)1单抗市场将以23.4%的复合年增长率增长,预计峰值能达到350亿美元。

 

国内产品情况

两个进口产品Opdivo和Keytruda先后于2018年6月15日和7月25日在中国上市:

Opdivo获批用于非小细胞肺癌,2019年一季度销售3亿元(人民币);

Keytruda获批用于黑色素瘤,2019年一季度销售5亿元。

 

在PD-1单抗研发的进展上,中国本土创新企业赶上了国外步伐。

 

2018年12月17日,君实生物的PD-1单抗“特瑞普利单抗(商品名:拓益)”获批上市,适应症黑色素瘤,2019年3月开售,一季度销售6700万元;

 

2018年12月27日,信达生物的PD-1单抗“信迪利单抗(商品名:达伯舒)”获批上市,适应症霍奇金淋巴瘤,2019年2月开售,一季度销售7908万元;

 

近日,恒瑞的PD-1“卡瑞利珠单抗”获批,适应症霍奇金淋巴瘤。

 

国产PD-1的上市,大大降低了治疗费用,君实生物的特瑞普利单抗注射液定价为7200元/240mg(支),加上“4+4”赠药方案,对于体重50kg的患者,一年实际用药负担约为8.64万元,相比于同一适应症的默沙东Keytruda,便宜了46%。

 

价格降低的同时,另一款国产PD-1以卓越的临床表现从后赶上——百济神州的替雷利珠单抗。

 

替雷利珠单抗本质上是“工程化单抗”,是目前唯一在恒定区进行改造的PD-1单抗,通过在恒定区改造去除与Fcγ受体结合能力,从而消除巨噬细胞攻击T细胞带来的潜在负面影响。

 

其在经典霍奇金适应症中数据非常亮眼,客观缓解率高达85.7%,其中完全缓解率61.40%,9个月时的缓解持续率高达84%,远高于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的临床表现。

 

前景

从商业的角度上看,一个药物的适应症越多,销量肯定越好。

 

PD-1单抗拥有“广谱特性”,这为它带来巨大的潜在应用场景:以已经在国内上市的PD-1 O药(Opdivo)和K药(Keytruda)为例,二者之所以能在短短三年时间就在全球市场合计实现近100亿美元的年销售额,而且现在仍然有很高的增速,主要就是其能不断获批新的适应症。

 

联用增效

PD-1单抗抗肿瘤的典型有效率只有20%左右,这是硬伤。


联用增效,封闭不同的T细胞下调通路的免疫疗法药物的联用,临床上证实了效果的叠加效应。

比如PD-1单抗(纳武利尤单抗)+CTLA4单抗,联用的客观有效率高达57%,明显好于单用PD-1单抗的44%和单用CTLA4单抗的19%;前者的中位无进展生存期PFS达到11.5月,也是远好于后两者的6.9月和2.9月。

 

开发独特而高效的增效联用组合,是PD-1已上市企业的重要挑战和努力方向。

 

工程化单抗

从百济神州的替雷利珠单抗可以看出,“主动介入设计”将带来巨大的潜在好处,具有替代原有模式下研发的PD-1单抗的潜力。

 


PD-1作为一条黄金赛道,国内企业并没落后多少,不排除在PD-1单抗领域,中国企业也会诞生“me-better”类新药。

 

参考文章:

青侨阳光,PD1单抗简览:新领域,新药王,新挑战;

格格丫丫,恒瑞、君实、信达、百济四雄争霸,PD1/PD-L1国际及国内产品格局分析;

Iaminin,第一个 PD-1 抗体:Opdivo 的开发故事;

 

编辑:春秋君

THE END