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2019.10

GLP-1口服制剂的期许是纸上谈兵还是名不虚传?!

发布者:春秋君 药春秋浏览次数:39



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月月底,医药圈里就因为一则“口服索马鲁肽获批上市”的消息而欢欣鼓舞,一众医药界、医疗界专家纷纷表示随着口服GLP-1类似物的上市,这将成为降糖药物的王牌,一直看好其销量的突飞猛进。

 

不过但凡大家看法太过于一致的,往往最终并不会落于现实,作为肽类激素的GLP-1类似物一旦解决了口服吸收问题,那么难道就真会像众人所期,变成降糖药物中的王牌嘛?

大家为何一直看好GLP-1类似物?

 

①   GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素,它通过与GLP-1受体相结合,刺激胰岛素的分泌,并且抑制胰高血糖素的分泌,从而促进葡萄糖的新陈代谢。

②   GLP-1能够起到延缓胃排空和抑制食欲的后果。

③   天然的GLP-1在人们用餐之后,受到葡萄糖的刺激而分泌。

 

在传统的一系列降糖药物中,包括胰岛素在内,基本都是着眼于胰岛素的问题,或者促进胰岛素分泌、或者直接提供胰岛素、或者增加胰岛素的敏感性等等,而对于在血糖调控中占据重要位置的胰高血糖素却几乎没有任何涉及;并且在一系列药物中对于2型糖尿病的体重管理很多没有什么实际作用,甚至还有增加体重的负面作用;更重要的是传统降糖药物都是药理性降糖,并不受人体内本身血糖水平的调节。所以当GLP-1类似物研发成功后,一亮出这三大传统药物难以企及的优势,业界自然一直看好。

 

索马鲁肽的口服剂型

为何进一步提升了大家向好的期望?

 

因为GLP-1是一种多肽类激素,传统药物给药理论中认为,多肽类激素口服进入胃肠道,会受到人体天然的胃酸、肠道消化酶的作用而失活、裂解,从而失去多肽类激素所依赖发挥作用的蛋白质空间三维结构而被消化为小分子肽类、氨基酸进入人体,这就根本无法起到任何其原分子所具备的一系列药物作用。

 

因此传统多肽类激素都是采取皮下注射给药方案,绕开胃肠道直接经由皮下毛细血管网吸收入血起作用的。

 

口服索马鲁肽的研发成功关键在于将索马鲁肽这个药物与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起络合形成复合体,这样的复合物可以使索马鲁肽一方面免受胃酸影响而失活,另一方面促进索马鲁肽在尾部快速吸收,这一配方让索马鲁肽达到足够的口服生物利用度。

 

虽然是口服剂型,口服索马鲁肽在控制血糖和降低患者体重方面的表现也不逊于注射剂型的索马鲁肽。FDA的批准是基于口服索马鲁肽在多项PIONEER临床试验中表现出的疗效和安全性。

 

可想而知,既然大家都看好GLP-1类似物,并且其他目前现已上市的同类药物都是需要采取皮下注射的给药方案,而索马鲁肽这里却可以有这么一个口服制剂,自然业界将对此交口称赞。

 

口服索马鲁肽为何在上市后

未必能获得目前业界所期许的市场表现?

 

盛名之下其实难副,虽然口服索马鲁肽通过一系列严格科学设计的临床试验,证明了其在降糖减重方面的优越表现,并且已被FDA批准上市,但是历史的经验告诉我们,上市前临床试验永远是上市前,很多上市前有优越表现的药物,在上市后未必能如期所愿。

 

从研究结论的支持程度来看

虽然索马鲁肽是目前GLP-1类似物中少数几个拥有明确减少2型糖尿病患者心血管事件和全因死亡的临床研究证据的药物之一,但是这样的临床试验是架构在每周一次皮下注射给药的索马鲁肽制剂上的,口服索马鲁肽并没有相应的临床研究证据支持。

从给药方案来看

虽然口服索马鲁肽采用了一系列措施以保障这种多肽类激素可以绕开非人性的注射给药而采用更具接受度的口服方案,但这仅仅只是书面文字描述带给大家的感觉而已。

 

据研究表明,从口服索马鲁肽所做的一系列3期临床实验的操作说明书看,为保证用SNAC包裹的索马鲁肽可以顺利通过胃部吸收,必须保证患者至少8小时的空腹不进食状态,另外还需要服药同时口服120ml水(值得关注的是,送服药物的水量还不能太多,最好是不多不少的120ml,否则水量太多容易导致药物进入肠道而被破坏),因为口服操作的失误导致药物吸收的不稳定,从而势必对于药物效果大打折扣。

从药物售价来看

诺和诺德公司公布了口服索马鲁肽的定价,约为26美元/天,即772美元/30片,3mg7mg14mg规格均相同,而之前公布的索马鲁肽注射剂型的价格为770美元,两者几乎相同。

 

但这只是欧美市场的报价,到国内报价如何尚未可知。参考目前国内利拉鲁肽的报价,如果口服索马鲁肽未来在中国上市后售价为每月1000元人民币左右,考虑到目前全国医保目录刚刚公布调整完毕,预计未来3-5年内口服索马鲁肽进入医保目录的可能性不大,因此口服索马鲁肽在未来几年内可能会一直处于自费药物的地位。

 

虽然口服的给药方案会有诱人之处,但是相比同样报价的周制剂(每周注射一次)的GLP-1类似物而言,口服索马鲁肽毕竟还需要每天口服,因此可以说在相当长的一个历史时期内还很难撼动周制剂药物。

 

从第一款GLP-1RA药物获得FDA批准到今天口服索马鲁肽获批,GLP-1RA已经过了数次的迭代,也为2型糖尿病患者带来了更有效、更便捷的治疗手段。但道阻且长,口服索马鲁肽能否经得起市场和疗效的考验,成为降糖药物中的王牌,这一切还需要时间来验证……