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09

2018.04

剂型不对造就的拳头产品:抗流感药奥司他韦的前传与今生!

发布者:药春秋公众号浏览次数:345

让药品嗨起来,让研发变简单。


乍暖还寒时,流感高发季。一段时间的流感就医热潮后,治疗流感的药品奥司他韦越来越被人知晓。

奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂,可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞,从而抑制流感病毒在人体内的传播,用于成人和1岁及1岁以上儿童的甲型和乙型流感治疗 。


本期,药春秋给大家讲讲奥司他韦的研发故事(前传)和国内现状(今生)。


说出你的故事.jpg

1.前传:有趣的研发故事

剂型不对,便造就一拳头产品


故事发生于吉利德成立5年,1992年公司没有任何利润地在纽交所上市。新入职不久的奥地利科学家比朔夫贝格尔,在当年抗微生物制剂和化疗跨学科会议(ICAAC)上,留意到一海报:合成神经氨酸酶抑制剂用于抗流感——(后来的扎那米韦)。

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他当即意识到这个一个非常重要的靶点,并且由于那是吸入剂,不符合流感患者的用药习惯。剂型不对,便激发他要开发口服神经氨酸酶抑制剂。

经过计算机辅助设计,研究人员首先得到了一个活性很高的化合物GS4071,但遇到了同样无法通过胃肠道吸收的问题;进一步修饰化合物得到GS4104,使其容易通过消化道吸收,在体内再代谢为活性物质GS4071(即羧酸奥司他韦)。物质前体GS4104被命名为:磷酸奥司他韦。

1995年,相关体外实验已确定了药物有效安全,可以申请人体临床试验了,然而!吉利德公司没!钱!了! 由于几年研发抗HIV药物、抗肿瘤药物等,公司开销近1亿美金,仍无任何药物上市。无可奈何,吉利德把奥司他韦独家转让给罗氏公司。

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得到奥司他韦的罗氏,面临着大生产工艺问题:起始原料奎宁酸缺乏。经过工艺改进,罗氏最后开发了从重组大肠杆菌中生产中间体的工艺,降低了生产成本。随后紧张的临床试验,终于于1999年9月奥司他韦由瑞士获批,商品名达菲(Tamiflu),10月美国获批。此时,同类药扎那米韦只比奥司他韦早三个月(1999年7月)于美国上市。

 

扎那米韦和奥司他韦都是神经氨酸酶抑制剂,都是抗“流感病毒”药。不同的是,扎那米韦是第一代,奥司他韦是更新出现的一代。后来者居上啊!

 

在2005年,东南亚爆发H5N1流感,当时检测到奥司他韦对病毒有抑制作用,许多国家卫生部门立刻大量购买储备。于是这一产品成了罗氏的拳头产品,同时也为Gilead公司贡献了大量专利费。


2.今生:中国市场概况

后来者居上:仿制药超越原研

生产企业:

奥司他韦于2001年在中国上市,用于重症流感患者。现国产仿制药批文有:2个胶囊,2个颗粒,企业分别是东阳光长江药业、中西三维药业。

批文企业.png


销售数据:

仅统计重点城市公立医院数据,奥司他韦2016年销售总额为7232万元,自2012年来保持快速增长。目前在全身抗病毒药类别中排名第六,市场占比为4.2%。

奥司他韦年度销售 化学药单品分析年度销售趋势.jpeg

细看数据,东阳光长江药业凭借其独有的颗粒剂15mg规格和价格优势,后来居上,超过原研罗氏占据市场大部分份额,约77.6%。(价格对比:75mg胶囊剂,东阳光长江137.6元/10粒,罗氏214.7元/10粒;15mg颗粒剂,东阳光长江45.9元/10袋。) 

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流感的易感人群多集中于学龄前儿童和学龄儿童,结合患者的用药习惯,颗粒剂较胶囊剂受欢迎,也易被家庭、药店里当成预防流感的储备药物。



3.一致性评价进展


一枝独秀


参比制剂

罗氏原研进口的磷酸奥司他韦胶囊75mg被CFDA选进了参比制剂目录。

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BE备案和注册申报

奥司他韦不是289目录品种,一致性评价竞争尚不激烈,反而有点一枝独秀的感觉。

资料显示,只有东阳光长江药业进行了磷酸奥司他韦颗粒75mg和磷酸奥司他韦胶囊75mg的BE备案,并分别于2017年1月和2017年8月完成了试验,尚未提交一致性评价补充申请。




4.总结

启发于扎那米韦,因其剂型不符患者用药习惯,便研发了奥司他韦;

授权自罗氏,改了剂型以更符合青少年用药习惯,便造就了东阳光长江药业的奥司他韦颗粒。不为改剂型而改剂型,为更好的临床应用而改良研发。这才是改剂型改出来的拳头产品。

 

综合上述分析,奥司他韦销量逐年上升,市场潜力大,竞争对手少,短期内不会新竞争者进入,前景看好。