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2020.05

艾日布林:化药合成界的“珠峰”,专利期过,国内至今零申报!

发布者:原创 春秋君 药春秋浏览次数:14


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合成工艺之路

 

1986年日本科学家分离提取出了构极其复杂的天然产物:软海绵素BHalichondrin B)。由于结构式的极其复杂,也给后续纯化过程带来了重重障碍。

 

1992年药物化学家在克服困难实现了软海绵素B的全合成后,又通过对化合物结构进一步的衍生和修饰,得到了比软海绵素B分子尺寸更小、合成难度更低、成药性更好的化合物艾日布林。

 

合成步骤长达62步,分子结构含有19个手性中心,艾日布林是采用纯化学合成方法生产、结构最为复杂的非肽类药物,堪称化药合成界的“珠穆朗玛峰”。

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据悉,目前国内攻克艾日布林合成和工业生产难题的仅有恒瑞医药、博瑞生物等极少数企业。

 

作用机制及主要适应症

 

作用机制:

通过直接与微管蛋白结合,抑制微管蛋白聚合和微管的组装,进而导致有丝分裂过程中纺锤体组装,诱导癌症细胞G2M 期阻滞,从而发挥抗癌作用。

 

适应症:

1、用于曾至少接受过2种化疗方案治疗的转移性乳腺癌患者,之前治疗包括在辅助或转移阶段用过一种蒽环类和一种紫杉类药物;

2、用于既往接受过一种蒽环类药物治疗的不能切除或转移性脂肪肉瘤患者。

 

上市历程

 

201011月,艾日布林在美国推出,用于转移性乳腺癌的三线治疗;

20117月,本品在日本推出,用于不能手术或复发的乳腺癌;

20147月,本品在欧盟推出,用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌,此前曾接受至少一种化疗方案治疗,包括蒽环类和紫杉烷,无论是佐剂还是转移性环境;

20161月,FDA批准本品用于先前治疗过的不能切除的脂肪肉瘤;

20162月,日本批准本品用于软组织肉瘤;

20165月,欧盟批准本品用于以前治疗过不能切除的脂肪肉瘤。

20197月,中国NMPA批准上市用于治疗局部复发或转移性乳腺癌。

 

专利情况

 

国内专利:化合物专利将于2019616日到期,晶型(一水合物)专利将于202943日到期。

 

国外专利:美国专利(US-06214865)将于20237月到期,欧洲专利(EP-01087960)于20246月到期。

 

市场及申报情况

 

市场方面,2018年艾日布林全球销售3亿美元。而在申报方面,国内仅有原研卫材提交注册申请,尚无任何一家国内药企的仿制药申报。或碍于合成工艺难度极高,国内一众厂商也不愿碰触该品种。

从软海绵素B的全合成,到结构改造得到艾日布林,再到艾日布林的工业化生产,历时20多年,新型化疗药物艾日布林诞生,给乳腺癌患者带来新的希望。继卫材原研药上市后,国内哪家企业接力发起对“化药合成界珠峰”的冲击,值得期待。